グルーは母校の同窓会で、在学時から競い合っていた同級生のマキシムを、AVL反悪党同盟に協力して逮捕する。だが自らの身体を改造し虫の力を宿したマキシムは容易に脱獄してしまう
仕返しのため狙われる可能性のあるグルー一家は、AVLの手引で偽名を使って別の街に引っ越すが、隣の家の娘のポピーに見破られ、秘密を守る代わりに、悪党を目指す彼女に、グルーの母校の校長のペットを盗むことに手を貸すことになる
グルーの手から離れたミニオンたちは、AVLの臨時職員という名の実験体にされてしまい。5体がメガミニオンとして強化され、実戦投入されるが、有り余る力で街を壊しかける
校長の手引きでグルーの居所を突き止めたマキシムが迫る
初期と比べるとCGが高密度になり、グルーやミニオンの掛け合いもしつこさアップ、可笑しさもアップ
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